患者女性，60岁，农村家庭妇女。主诉“头昏15天，头痛、发热9天”于2017年3月11日入院。患者于2017年2月24日（15天前）无明显诱因出现头昏，伴全身发冷（体温未测），容易感到疲劳，行走时感腰部酸痛、后背发凉，偶有夜间盗汗；无咳嗽、咳痰，无鼻塞、流涕，无视物旋转，无四肢麻木、无力等，自服感冒药效果不佳。3月2日（9天前）出现间断头痛，程度较剧烈，影响睡眠，伴恶心、呕吐，到县医院行头颅CT提示左侧额叶片状低密度影，考虑“脑白质病变”，建议住院治疗。家属遂送往市医院住院，测体温升高，最高38.6℃，行头颅MRI检查提示:左侧额叶、颞叶、小脑多发类圆形长T ₁、长T ₂信号，DWI低信号，周围水肿，无明显占位效应；MRA未见明显异常；肺部CT提示左肺上叶前段占位，诊断不明。予阿司匹林、阿托伐汀、脑苷肌肽等治疗，效果不佳，仍有头痛、发热，3月6日出院。出院后予“去痛片”、退热药物对症治疗。3月7日（4天前）到北京某医院就诊，行头颅MRI平扫+增强提示左侧额叶、颞叶、小脑多发类圆形长T ₁、长T ₂信号，环形或点状强化；肺部CT提示:左肺上叶前段肺不张；于笔者所在医院行PET/CT提示:左肺上叶前段不张，代谢增高，左肺上叶前段支气管稍变窄，未见明确肿块影，脑部未见明显异常代谢征象。期间患者仍有头痛，伴恶心、呕吐，自服“止痛药”及退热药物（体温未测、具体不详），头痛可缓解7~8小时。3月11日下午患者头痛症状加重，伴睡眠增多，全身乏力，行走困难，到外院急诊，予甘露醇250ml静脉滴注，头痛症状缓解，仍全身乏力，睡眠增多。急诊以“颅内占位”收入。发病来，患者进食差，在诊所予氨基酸、维生素等补液治疗，精神差，大便3天未解，小便正常。体重无明显减轻。

否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史随当地。

居住农村，家庭妇女，无出差史。无禽类、羊等动物接触史。无毒物接触史。

父母已故，父亲曾患结核，死于“脑梗死”，母亲死于“心脏病”；有1姐1弟2妹，体健；否认家族遗传病及传染病病史。

体温:37.3℃，脉搏:67次/min，呼吸:17次/min，血压:118/74mmHg，身高1.58m，体重44kg，BMI 17.6。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率67次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部查体未见异常，四肢无浮肿。神经系统查体:嗜睡，言语流利，查体部分配合，记忆力、定向力、计算力正常；粗测视力正常，双侧视乳头水肿，视乳头边界不清，余脑神经查体未见异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力4级，双下肢肌力4 ^-级；指鼻试验基本稳、准，跟膝胫试验无法完成；无不自主活动，步态无法完成；双侧针刺觉、音叉振动觉对称存在；左侧腱反射（+++），右侧腱反射（++）；双侧Hoffmann征、Babinski征阴性，左侧双划征阳性。颈抵抗，颏胸距三横指，Kernig征（-）。

血红蛋白 107g/L，中性粒细胞百分比 83.2%，糖6.52mmol/L，肿瘤标志物、抗核抗体、ANCA抗体、ENA抗体、心磷脂抗体、抗环瓜氨酸肽抗体阴性。

血及脑脊液淋巴细胞培养+干扰素阴性；血及脑脊液新型隐球菌抗原阳性（≥1∶1 024）；降钙素原 0.144ng/ml，CRP 58mg/L，ESR、结核三项、PPD 试验均正常。

见表11-1。

①第1次（2017-3-7）:左额叶、颞叶、小脑多发类圆形长T ₁、长T ₂信号，DWI低信号，增强扫描呈环形或点状强化（图11-1）；②第2次（2017-4-21）:左侧额叶、颞叶、小脑多发稍长 T ₂信号，增强扫描病变边缘轻度强化，DWI呈低信号（图 11-2）。

①第1次（2017-3-8）（图11-3A）:左肺上叶前段肺不张；②第2次（2017-4-5）（图11-3B）:双肺感染，左肺上叶局限不张；右下肺大疱；心脏增大，少量心包积液。

左肺上叶前段不张，代谢增高，左肺上叶前段支气管稍变窄，未见明确肿块影，脑部未见明显异常代谢征象。

心电图:轻度ST段下移（前壁、前侧壁）；支气管镜未见异常；超声检查示胆囊壁息肉样病变，肺动脉收缩期压力估测48mmHg（偏高），三尖瓣反流（少-中量），主、肺动脉瓣反流（少量）。

头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征阳性定位于脑膜及脑脊液循环系统；左侧腱反射活跃、左侧双划征阳性定位于右侧皮质脊髓束。

支持点:①老年女性；②病程初期表现为头昏、易疲劳等非特异症状，后期出现头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状；③头颅MRI平扫+增强提示大脑半球、小脑多发类圆形结节状及环形强化病灶，周围水肿；病灶多位于皮髓质交界区，符合血行播散的特点；④肺部CT提示左肺上叶肺不张，局部支气管稍变窄，PET/CT提示代谢增高，不除外肺癌。不支持点:①亚急性起病，病程较短；②伴发热，体温38.6℃；③PET/CT脑部未见明显异常代谢征象；④肿瘤标志物均正常。患者诊断肺癌脑转移依据不充分，需进一步行支气管镜或脑活检明确病变性质。

脑实质的化脓性感染，常为细菌、真菌，寄生虫少见。感染来源主要有耳源性、血源性、外伤性和隐源性。支持点:①亚急性起病，病程半月；②有畏寒、发热、全身乏力、食欲不振等全身感染中毒症状；③有头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状；④脑膜刺激征阳性；⑤肺部CT异常，可能同时存在肺部感染；⑥颅内多发病灶，周围轻度水肿，增强扫描可见环形强化，多位于皮髓质交界区，不排除肺部感染血源性播散导致脑脓肿；不支持点:①实验室检查血常规、血沉等炎症指标正常；②病灶内外壁欠光滑，强化欠均匀，DWI为低信号。需进一步行腰穿检查排除。

支持点:①老年女性，隐袭起病，病程半月；②同时存在脑膜炎和脑实质受累证据；③肺部CT提示左肺上叶前段肺不张；④颅内多发圆形或类圆形病灶，周边环形强化；不支持点:①颅底脑膜增强不明显，个别病灶形状不规则，强化不均匀；②PPD试验、γ-干扰素释放试验、结明三项等阴性。在排除肿瘤和其他感染后，可试验性抗结核治疗。

患者头痛、呕吐、纳差明显，进食困难，予脱水降颅内压、中心静脉营养、保护胃黏膜、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。考虑肺癌脑转移及颅内感染均不能除外，积极完善支气管镜、腰穿等检查，未发现肿瘤证据。该患者脑膜和脑实质均受累，首先考虑结核性脑膜脑炎。3月15日予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星试验性抗结核治疗。患者头痛、恶心、呕吐较前无明显改善，出现寒战、高热，体温最高39℃。3月18日根据墨汁染色及新型隐球菌抗原检测结果诊断隐球菌感染，改为伏立康唑200mg，每12小时1次抗感染。患者体温逐渐下降，恶心、呕吐较前好转，能少量进食。3月24日患者咳血性痰一次，量少，鲜红色，口服云南白药后未再出现。3月26日患者诉胸闷、稍喘息，咳嗽，咳少量白色粘痰，肺部听诊提示双下肺湿啰音，吸气末明显，心率 120次/min，血气分析提示 pH 7.515、二氧化碳分压24.8mmHg、氧分压50.1mmHg，予面罩吸氧、利尿、扩血管等治疗。查心肌酶、心肌梗死三项未见异常，BNP轻度升高，波动在412.6~1 515pg/ml，肺动脉CTA未见异常。心脏超声提示肺动脉压偏高、三尖瓣少-中量反流，考虑与肺部病变导致右心负荷加重有关。低氧血症、双下肺湿啰音，考虑大量脱水、补液导致心脏前负荷过重、肺水肿。经过限制入量、利尿剂等治疗，患者咳嗽、咳痰、低氧血症消失。4月5日患者体温降至正常。4月8日头痛较前频繁，额部胀痛为主，VAS评分8~9分，伴恶心，呕吐，输注甘露醇后数分钟症状可缓解，予甘露醇加量、托拉塞米利尿，头痛稍减轻，但持续时间较前缩短。4月12日患者出现耳鸣、视物模糊，查体:近视力左眼0.25，右眼0.15，双侧视乳头水肿，视乳头边界不清。4月16日患者感听力下降、头昏，查体:左耳听力下降，气道>骨导，Weber左偏。4月25日全麻下行脑室穿刺置管+Ommaya囊置入术。术后间断Ommaya囊穿刺引流。患者头痛较前缓解，耳鸣、视物模糊消失，听力较前好转，精神、饮食明显好转。4月26日查体；视乳头边界不清，近视力左眼0.25，右眼0.2，左耳听力稍下降，Weber居中，双上肢腱反射对称存在，双下肢腱反射偏低，病理征阴性。

脑脊液隐球菌基因测序提示格特隐球菌。

病检部位:①脑脊液:涂片中见多量淋巴细胞，红细胞及一些成团的结构，考虑隐球菌可能性大（图11-4A）；②肺穿刺活检组织:少量肺组织，肺泡隔增宽，间质纤维组织增生、炭末沉积伴慢性炎细胞浸润。局部间质中可见数个隐球菌孢子样结构（图11-4B），建议随诊。组织化学染色结果:PAS（-）。

本病例的主要疑难点在于脑内多发强化灶及肺内病灶，容易误诊为颅内转移瘤或其他感染性疾病。澳大利亚的一项临床研究表明，与新生隐球菌相比，格特隐球菌（cryptococcus gatti）感染更易出现肺和脑部隐球菌瘤，该特点可能与疾病预后不良有关。

格特隐球菌原名为新生隐球菌的格特变种（血清型B和C），直到2002年被确立为一个独立的物种。隐球菌病是由新生隐球菌或格特隐球菌感染导致的一种真菌性疾病。通过单孢子或隐球菌酵母细胞的吸入感染宿主引起肺炎，可播散至中枢神经系统演变为脑膜炎或脑膜脑炎。

1896年，病理学家费迪南柯蒂斯在一名腰椎肿瘤患者中首先报道了格特隐球菌。该病原体是一种存在于桉树、土壤以及考拉等动物宿主中的担子菌酵母。最早在赤桉（一种植物）中发现，被认为是澳大利亚的一种地方性病原体，局限于热带和亚热带地区。然而，1999年温哥华岛发生了格特隐球菌暴发，最终蔓延至整个加拿大不列颠哥伦比亚省和美国西北太平洋地区，得到许多国家的关注。近20多年我国也有一些格特隐球菌的报道，最初病例多来自江苏、上海、浙江、福建、广东、海南等热带、亚热带地区，多数为VGⅠ型菌株，仅1例为VGⅡ型。近两年河北、山东等温带地区也分别发现格特隐球菌感染1例，均为VGⅡ型。本例患者也来自河北省。至今已从50多种树、树根周围的泥土、空气、水、鸟类粪便以及猫、狗等多种动物中分离到该菌。有研究发现，致病菌的播散可能与人类活动介导传播有关，车轮、鞋、木屑等物体均可成为介导格特隐球菌VGⅡ基因型播散的媒介物。格特隐球菌可以感染免疫缺陷宿主，如艾滋病、使用免疫抑制剂和器官移植的患者，也可感染免疫功能正常的宿主。宿主感染的危险因素包括患有艾滋病、特发性CD4+淋巴细胞减少、慢性肺部疾病以及糖尿病或慢性肾疾病相关的免疫抑制状态。有研究表明，格特隐球菌感染患者血浆中存在抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体，提示巨噬细胞功能障碍可能是“免疫正常”人群中格特隐球菌感染的潜在危险因素。

格特隐球菌包括4个分子类型（VGⅠ、VGⅡ、VGⅢ、VGⅣ）。不同的分子类型与宿主反应性在疾病临床特征中起到了重要作用。来自澳大利亚、巴布亚岛新几内亚和哥伦比亚的VGⅠ、VGⅡ亚型和VGⅡ的非暴发菌株通常导致重症脑膜脑炎。美国多数散发病例为VGⅠ与VGⅢ型，也表现为重症脑膜脑炎。美国西北太平洋地区和加拿大不列颠哥伦比亚省病例多由VGⅡ感染所致，仅表现为肺部感染。VGⅣ在非洲艾滋病个案研究中常见。我国关于格特隐球菌的分子流行病学研究表明，多数患者为VGⅠ型菌株感染，只有极少数为VGⅡ型菌株。据推测VGⅠ型毒力更强，与VGⅡ相比对治疗的反应更差。

格特隐球菌感染潜伏期为2~11个月，其临床表现与新生隐球菌即有相似之处，又有明显差异。咳嗽、呼吸困难、胸痛和咯血是最常见的肺部症状。肺部占位病变较新生隐球菌大，且对抗真菌药物不敏感。常见的神经系统表现有头痛，呕吐和颈项强直等。全身症状有寒战、发热、体重下降等。其中枢神经系统感染的特点是炎症反应重、高颅内压并发症多、隐球菌瘤和预后差。目前隐球菌感染颅内高压的发病机制尚未完全阐明。有研究表明，真菌及荚膜阻断蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收是造成高颅内压的原因之一。也有动物实验发现，较大分子量的隐球菌多聚糖能够通过大脑迅速播散，造成间质水肿。由于脑实质被隐球菌多聚糖包被，大脑顺应性降低。另一种假说是隐球菌、黏液样物质和荚膜多糖沉积造成脑室、蛛网膜间隙和脑实质细胞间隙间压力平衡，脑脊液能够自由地通过血管间隙进入脑实质，造成间质水肿。隐球菌荚膜多糖抗原在脑组织中大量沉积，可能导致抗真菌治疗结束后数月至数年内该物质在脑脊液中仍持续存在。

格特隐球菌常规辅助检查无特异性。胸部X线或CT可见占位性病变或肺不张。头颅增强MRI提示大脑半球、脑干、小脑多发病灶，伴环形强化。脑脊液多呈单核细胞增多，一般为（20~500）×10 ⁶/L，脑脊液蛋白往往增高，糖含量降低，墨汁染色呈阳性。目前区分格特隐球菌和新生隐球菌唯一可靠的鉴别方法是真菌培养。将隐球菌分离到刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基（CGB培养基）中进行培养，格特隐球菌在培养基上生长并使菌落周围的培养基成为蓝色。进一步通过多位点序列分型（multi-locus sequence typing，MLST）方案进行基因分型。

格特隐球菌的治疗尚缺少相应指南。首先是抗真菌治疗。格特隐球菌治疗时间需要延长。两性霉素B联合5-氟胞嘧啶仍是第一线的诱导治疗方案。对于中枢神经系统感染建议诱导治疗至少6周。序贯三唑类药物维持治疗，总疗程18~24个月。在三唑类药物中氟康唑依然是首选。最近流行病学研究表明，某些分子亚型，如VGⅡ对氟康唑敏感性相对较低，对伏立康唑和泊沙康唑敏感性较高，表明其他三唑类药物可能在维持期疗效更好。对于孤立的肺部疾病，应该提供诱导治疗2周，总疗程约12个月。本例患者使用伏立康唑单药诱导治疗，18天后体温降至完全正常，1个月后颅内隐球菌瘤显著缩小，临床症状显著改善。因此，对于老年人或肾功能不全患者，伏立康唑的耐受性更好，疗效确切。是否能够广泛应用于临床有待进一步研究证实。

其次是颅内高压的管理。颅内高压与临床预后紧密相关，预防高颅内压继发性脑损伤是隐球菌性脑膜炎治疗的焦点之一。目前建议每日腰椎穿刺以减轻颅内压力，直到压力<250mmH ₂O和体征（即头痛、癫痫、认知或其他症状改善）连续稳定2天。如果颅内压持续升高，推荐脑室分流术。对重症格特隐球菌脑膜脑炎患者，还可考虑行脑室切开引流。对于脑室大小正常，但无法控制的高颅内压患者也可考虑行脑室腹腔分流。类固醇激素可用于治疗新生隐球菌感染免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），虽然随机对照试验并未证实其有效性。也有研究发现，地塞米松能够减轻隐球菌导致的脑膜炎症反应和无菌性蛛网膜炎。因此建议类固醇激素应用于格特隐球菌引起的颅内压增高，尤其在重症脑膜脑炎和实验室检查指标好转（抗原滴定度下降和CSF无菌）但症状持续或恶化的病例中。本病例采用的Ommaya囊穿刺引流术的创伤性及感染风险低，操作方便，能够有效缓解高颅内压。该患者经Ommaya囊穿刺引流后大大减少了甘露醇的用量，减轻了心脏负荷，临床症状明显好转。

格特隐球菌需要更长期的诱导治疗，两性霉素B+氟胞嘧啶仍是一线治疗方案，维持治疗应使用广谱唑类药物。在病程早期可行经皮腰椎穿刺引流或脑室切开术引流减轻颅内高压。某些情况下需要行脑室分流术。地塞米松能够减轻或调节炎症反应，但最佳用药剂量、时间尚缺乏临床证据支持。格特隐球菌感染的预后不佳。美国研究资料显示格特隐球菌的发病率和病死率较高，超过90%患者需要住院治疗，病死率超过30%。我国研究表明格特隐球菌感染后神经系统尤其是视神经损伤后遗症较多见。

格特隐球菌脑膜脑炎

这是一例中枢神经系统真菌感染（central nervous system fungal infections）的病例，发热、颈抵抗，脑脊液细胞数蛋白升高，指向颅内感染，但也需要与脑膜癌病鉴别。这时荚膜抗原检测、基因测序就起到了关键作用。中枢神经系统感染病原体检测方法已经从脑脊液病原形态学鉴定、培养、抗体检测走向了基因测序。我们应掌握各种检测手段的合理应用，同时对阳性和阴性结果进行客观分析。

1.郑娜，张家堂.格特隐球菌病的研究进展[J].解放军医学院学报，2017，38（1）:79-81.

2.NAKAO M，MURAMATSU H，TAKAHASHI T，et al.Cryptococcus gattii Genotype VGIIa Infection in an Immunocompetent Japanese Patient:A Case Report and Mini-review[J].Intern Med，2016，55（20）:3021-3024.

3.冯晓博，姚志荣.格特隐球菌病暴发流行机制的研究进展[J].微生物与感染，2010，5（1）:47-50.

4.WU SY，LEI Y，KANG M，et al.Molecular characterisation of clinical Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii isolates from Sichuan province，China[J].Mycoses，2015，58（5）:280-287.

5.DOU HT，XU YC，WANG HZ，et al.Molecular epidemiology of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii in China between 2007 and 2013 using multilocus sequence typing and the DiversiLab system[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2015，34（4）:753-762.

6.XUE X，WU H，WANG K，et al.Cryptococcosis by Cryptococcus gattii in China[J].Lancet Infect Dis，2015，15（10）:1135-1136.

7.陈敏，潘炜华，邓淑文，等.格特隐球菌感染病例临床特征分析[C].北京:2012年中国菌物学会学术，2012.

8.窦红涛，万喆，杨启文，等.格特隐球菌在河北地区引起1例脑膜炎的临床与实验研究[J].中国真菌学杂志，2015，10（1）:11-15.

9.金怡，陈江汉.GM-CSF抗体在免疫正常格特隐球菌感染中的作用研究[J].临床军医杂志，2014，42（6）:611-614.

10.MACIEL RA，FERREIRA LS，WIRTH F，et al.Corticosteroids for the management of severe intracranial hypertension in meningoencephalitis caused by Cryptococcus gattii:A case report and review[J].J Mycol Med，2017，27（1）:109-112.

11.FRANCO-PAREDES C，WOMACK T，BOHLMEYER T，et al.Management of Cryptococcus gattii meningoencephalitis[J].Lancet Infect Dis，2015，15（3）:348-355.