患者男性，27岁，河北人。患者于2017年1月24日（1个月前）受凉后出现间断头痛，全脑胀痛，每次持续半小时至2小时，无发热，无咳嗽、咳痰，无鼻塞、流涕，无恶心、呕吐，无意识不清、四肢抽搐，无视物模糊，自服“去痛片、感冒药（具体不详）”治疗，症状可缓解。2月13日（10天前）头痛症状加重，持续性，伴恶心、食欲减退，疼痛程度较重，无法忍受，影响睡眠，无其他不适，口服“去痛片、感冒药（具体不详）”效果差，遂到当地县医院诊治，行头颅CT未见明显异常，未予特殊处理。2月17日在当地诊所按“感冒”给予“头孢类药物治疗（具体名称、用法不详）”2天，症状无明显缓解。2月20日晚（3天前）患者头痛剧烈，遂到当地市医院住院诊治，入院后测体温38℃以上（具体不详），行腰穿检查，脑脊液初压190mmH ₂O；脑脊液常规示白细胞70×10 ⁶/L，单核细胞百分比65%，多核细胞百分比35%；脑脊液生化示蛋白0.84g/L，氯119.9mmol/L，葡萄糖2.35mmol/L；抗酸染色、墨汁染色阴性。诊断“病毒性脑膜炎”，给予“甘露醇脱水降颅内压、利巴韦林、更昔洛韦抗病毒”等治疗，患者头痛症状稍缓解。2月22日患者病情再次加重，出现烦躁、胡言乱语、目光呆滞，立即给予“氟哌利多5mg”对症治疗，躁动消失，但仍有反应迟钝、目光呆滞。2月23日行头颅MRI检查提示右侧额顶叶交界区小圆形低信号，给予“甘露醇”脱水降颅内压治疗后转入笔者所在医院。患者发病以来精神差，睡眠多，进食少，大小便正常。

否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史随当地。

出生于河北河间市，久居本地，否认吸毒史及冶游史，无地方病接触史，未到过疫区、牧区及传染病高发区。否认吸烟史，饮酒10余年，每日3两至1斤。患者平素作息、进食不规律，熬夜，近1个月饮酒较多。制镜工作，接触“硝酸银、水合肼”，无粉尘及放射线接触史。婚育史:已婚，育有1子1女，爱人及子女体健。

父母健在，有2姐1弟，均体健。否认家族遗传病及传染病病史。

体温:37.6℃，脉搏:82次/min，呼吸:20次/min，血压:130/78mmHg。内科查体未见异常。神经系统查体:意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，视乳头水肿、边界不清、生理凹陷消失，余脑神经未见异常。四肢肌力、肌张力正常，共济运动正常；双侧痛觉、音叉振动觉对称存在；四肢腱反射对称活跃，右侧Babinski征阳性，颈部抵抗，颏胸距三横指，Kernig征（-）。

1.实验室检查　血尿便常规、生化、甲状腺功能七项、肿瘤标志物、血沉、ENA抗体、ANCA、C反应蛋白、降钙素原、糖化血红蛋白均未见明显异常；血结核抗体:阴性。

2.脑脊液化验结果（表8-1）。

3.心电图和胸部CT　心电图正常；肺CT示左肺下叶及右肺中叶胸膜下微小结节，考虑良性病变；轻度脂肪肝；甲状腺左侧叶内结节影。

4.B超　甲状腺左叶不均质回声结节伴钙化；肝胆胰脾未见异常。

5.脑电图　①第1次（2017-2-23）:异常脑电图，各导长程低至中波幅4~6Hz θ波、右侧导联为著；②第2次（2017-3-6）:重度异常脑电图，各导长程弥漫性低至中波幅4~6Hz θ波及2~4Hz δ波，右侧导联为著。

6.头颅MRI　①第1次（2017-2-23）:右侧基底节区DWI高信号（图8-1A），左侧额叶DWI高信号（图8-1B）；②第2次（2017-3-1）:右侧半卵圆中心 DWI像高信号（图8-2A）；双侧额颞岛叶异常信号伴软脑膜强化增多（图8-2B），右侧颞顶叶交界处异常信号，考虑感染性病变，脑炎可能性大。

7.头颅CT　①第1次（2017-3-7）:双侧基底节区、丘脑区密度减低影（图8-3A）；右额叶钙化灶（图8-3B）；②第2次（2017-3-21）:右侧脑室外引流术后（图8-4），右侧基底节区低密度灶，鞍上池显示不佳；③第3次（2017-3-31）:脑室腹腔分流术后（图8-5），双侧基底节区及侧脑室旁缺血灶并部分软化灶形成。

根据患者头痛、颈抵抗，结合头颅MRI示脑膜强化，定位于脑膜及其痛敏结构；右侧Babinski征阳性定位于左侧皮质脊髓束；根据患者烦躁、胡言乱语、目光呆滞定位于大脑皮质。

患者青年男性，急性起病，病程1个月，加重3天，主要表现为发热、头痛，精神异常，在当地腰穿测压力190mmH ₂O，蛋白及白细胞轻度升高，入院后多次腰穿脑脊液压力>330mmH ₂O，白细胞高，蛋白高，糖低。头颅MRI平扫加增强可见脑实质DWI高信号及脑膜强化。定性考虑颅内感染，具体病因首先考虑病毒，可能有免疫因素参与，目前已用抗病毒、激素治疗；二是考虑结核，抗病毒加激素治疗后患者病情仍在加重，虽然患者脑脊液颜色不符合常见结核感染，但也不能完全排除，必要时加用抗结核药物治疗；三是隐球菌，一般在免疫力低下患者中出现，脑脊液多次荚膜抗原检测均阴性，不支持该诊断，也不能完全排除。

患者亚急性起病，临床表现为头痛、发热、精神异常，后出现意识水平下降、昏迷，脑神经查体双侧瞳孔不等大，提示脑疝形成，双侧展神经麻痹为颅内高压表现，双侧锥体束征阳性，高级智力减退，脑膜刺激征阳性。腰穿提示高颅内压，糖低，蛋白高，特点是白细胞升高不明显。影像学提示软脑膜强化，颞叶、额叶DWI高信号考虑存在小血管受累。定位明确。定性诊断:1个月病程，颅内高压，抗病毒效果不好，需首先考虑结核感染。结核感染比较特殊，涂片和培养均不容易发现病原体，在不能除外的情况下应积极抗结核治疗。此次考虑病毒性脑炎，一般双侧壳核受累明显，但患者软脑膜受累明显，糖明显降低，不符合。隐球菌感染一般真菌涂片阳性率较高，而该患者多次隐球菌涂片及荚膜抗原检测均阴性，因此隐球菌感染可能性小。

定位诊断明确。定性诊断:符合感染性病变，白细胞50~150×10 ⁶/L，糖明显下降，蛋白升高，病程1个月，进行性加重，颅内高压，脑脊液糖明显降低，影像学脑膜受累严重，不符合病毒的常规表现。自身免疫性脑炎，脑电图慢波提示皮质广泛受累，但该病一般无脑膜受累，可能性较小。病原体查找困难，各种感染均不典型。结核可以脑膜及脑实质均受累。隐球菌可以颅内高压明显。患者无接触猫、狗、羊等动物接触史，目前未找到其他颅内感染确切病原菌，可试验性抗结核治疗。

青年男性，亚急性起病，无接触动物史，第一次腰穿检查脑脊液糖稍低，抗病毒治疗是合理的。后患者头痛加重，颅内压升高，脑实质损伤逐渐加重，脑脊膜、脑实质均受累，颅内感染可能性大，肿瘤、免疫相关疾病不能除外。患者在使用激素情况下病情加重，原因一是病毒性脑炎本身加重，二是存在结核或隐球菌感染。患者头颅MRI增强扫描幕下强化重于幕上，提示不完全排除结核，结核控制不佳时可出现脑实质受累。患者颅内压升高，可能是病原体在激素作用下扩散，如结核、真菌。病原学可以查结核基因、耐药结核基因，排查附睾结核，行β-D-葡聚糖试验（简称G试验）、半乳甘露聚糖抗原试验（简称GM试验）。患者目前病情危重，时间有限，需使用覆盖治疗，首选抗结核治疗，辅助抗真菌，适当抗病毒。自身免疫性脑炎可激素冲击治疗，也可累及脑脊膜，但特征与该患者不同，脑脊液糖和氯化物一般正常。肿瘤方面，淋巴瘤、脑膜胶质瘤和黑色素瘤，一般起病较慢，可能性小。

患者病毒感染可能性小，定位诊断对定性诊断的意义不具有特异性，尤其在颅内感染中。第二次脑脊液检查的结果不符合病毒性，持续发热、淋巴细胞为主的炎症，常规需考虑结核，脑实质病变为小血管受累病灶，真菌、隐球菌可能性小。若是淋巴瘤，使用激素后症状应好转。建议高强度抗结核治疗，患者脑疝危象反复发作，建议行CT检查，如果脑室大，可行脑室分流术。

患者病程近1个月，3月20日以全脑膜受累为主，无脑实质损害，病毒性脑炎可能性不大。头颅MRI提示脑实质饱满，脑室侧角增大，颅底强化明显，考虑脑实质水肿，脑积水，可能存在导水管梗阻。脑脊液红细胞较多，支持结核感染。隐球菌感染脑实质损伤一般没有这么重，建议规范抗结核治疗，可考虑病原体基因筛查。

患者青年男性，急性起病，主要表现为发热、头痛，激素使用后仍高热，意识水平下降，高颅内压，双侧展神经受累，提示脑疝，是弥漫性高颅内压的特征。症状进行性加重。激素加量后，脑脊液白细胞下降，但颅内压仍高。DWI高信号提示小血管受累，脑室系统侧脑室有扩大，脑膜强化明显，小脑幕尤为明显。肿瘤性疾病唯一需考虑的是淋巴瘤，但激素治疗应该有效，本例脑膜广泛强化不符合淋巴瘤。炎性病变中，真菌较易检测，墨汁染色三次以上阴性可基本排除，第二次腰穿脑脊液糖下降，脑膜明显强化，尤其是小脑幕，支持结核感染。目前葡萄糖高可能是假象。肺部CT有轻微异常，建议结核专科医院会诊，强力抗结核治疗是必须的。患者结核不典型，但病程符合结核。颅内高压，脑室扩大，可考虑引流。

患者急性起病，表现为头痛、精神症状，患者的核心问题是脑脊液葡萄糖太低，细菌感染、肿瘤、脑膜癌病都可以造成此改变。但结核应首先考虑。精神症状考虑是颅内高压的表现，建议五联抗结核治疗。

患者发病后28天头痛才达高峰，行第一次腰穿，腰穿结果符合病毒性脑膜炎，抗病毒治疗是合理的；隐球菌感染患者一般情况比较好，体温没有这么高，且多次病原学检测均阴性，不考虑隐球菌感染。5天后再次复查腰穿，葡萄糖降至1.16mmol/L，应该考虑结核感染。该患者脑实质损害比一般的结核严重，具有一定的迷惑性。患者出现结核性血管炎、脑梗死，弥漫性脑膜受累，属于重症，继续病原学检查，同时给予抗结核治疗。

患者入院后根据患者病情及外院相关化验及辅助检查，给予抗病毒、激素、脱水降颅内压治疗，患者病情无好转，进行性加重，高热、头痛、展神经麻痹、意识障碍、高颅内压危象，期间也进一步完善了各项化验及辅助检查，多次复查腰穿:压力大于330mmH ₂O，脑脊液白细胞数50~150×10 ⁶/L、单核细胞为主，脑脊液糖、氯化物下降，蛋白高。专家讨论考虑结核感染可能性大，给予五联抗结核治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星）+甲泼尼龙治疗，请神经外科会诊先后给予脑室外引流、脑室腹腔分流术降颅内压治疗，患者病情逐渐好转，进一步支持结核感染的诊断。患者2月24日行腰穿后进行脑脊液培养，检验科于4月5日电话通知脑脊液培养发现1个抗酸杆菌菌落，进一步核酸检测证实是结核分枝杆菌，最终确诊结核感染。

患者回当地予五联抗结核及先后脑室外引流术、脑室腹腔分流术后，病情逐渐好转，体温逐渐下降至37.5℃以下，意识水平较前好转，4月19日当地出院时能与人交流，近记忆力仍差，远记忆力尚可，行走较前稳，转弯时欠稳，清醒时知道大小便，睡眠中偶有尿失禁。查体示意识清楚，粗测左眼视力正常，右眼视力数指，双侧瞳孔等大同圆，直径4mm，左侧直接对光反射灵敏，间接对光反射迟钝，右眼直接对光反射消失，间接对光反射迟钝，右眼活动较前好转，外展露白3mm，上、下视稍受限，四肢肌力可，颈软，无抵抗，Kernig征阴性。

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis）占所有结核感染的1%，是最严重、病死率最高的结核感染，由于结核性脑膜炎临床症状的非特异性、脑脊液中结核杆菌数量少，其早期诊断面临巨大挑战，如今，仍然没有快速检测结核性脑膜炎患者结核杆菌的方法。所以，尽管抗结核治疗有效，却常常因为延误诊断而导致结核性脑膜炎成为患者死亡和遗留神经系统后遗症的主要原因。耐药结核杆菌的出现，使得结核性脑膜炎的诊断和治疗更加复杂。

早期明确诊断和治疗是改善结核性脑膜炎预后的重要因素。结核性脑膜炎的非特异性症状如发热、头痛、呕吐使其早期诊断十分困难，这些症状持续时间长是鉴别结核性脑膜炎与其他常见疾病如流感的唯一因素。许多研究探索诊断结核性脑膜炎的快速、敏感、特异的方法，包括确诊的微生物学检测方法如培养、涂片、PCR，以及支持诊断的方法如X线检查、细胞学分析、抗体和抗原检测、气相色谱-质谱联用仪检测。脑脊液培养出结核杆菌是诊断结核性脑膜炎的金标准，但是，培养时间要2~8周，而且敏感性低。传统的抗酸染色检测脑脊液抗酸杆菌的敏感性通常为10%~60%，改良的抗酸染色会增加脑脊液抗酸杆菌的检出率，但后者的可靠性有待于大样本研究来进一步验证。脑脊液细胞学检测发现WBC 100~500/μl、单核淋巴细胞为主、蛋白升高、糖低，但是这种表现缺乏特异性，在非结核感染中也可以有类似的表现。分子学检测可以快速诊断结核，研究显示定量嵌套实时PCR诊断结核的敏感度为95.8%、特异度为100%，但是由于其复杂、费力、耗时、成本高，缺乏临床实用性。结核特异性抗体及抗原检测因其敏感性及特异性不尽相同，故不推荐作为结核诊断常规试验。脑脊液腺苷脱氨酶检测快速、简单、成本低，但是由于其缺乏阳性结果的诊断标准而不推荐应用于临床。

结核性脑膜炎是一种可以治疗的疾病。由于不同专家组推荐的治疗方案不同，尚没有统一最佳疗法。对于抗结核药物敏感的患者，治疗包括2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素或乙胺丁醇，然后7~10个月的异烟肼和利福平维持治疗。异烟肼最易进入脑脊液及其强的杀菌活性，是最重要的抗结核药物；利福平虽然进入脑脊液少一些，但是对于治疗利福平敏感的菌株很重要；吡嗪酰胺也容易进入脑脊液，是缩短治疗药物敏感结核疗程的重要药物；链霉素和乙胺丁醇要短期应用，若长期使用会导致显著的毒性作用。

结核杆菌能自发突变导致耐药，治疗中不能被根除。多重耐药结核由对至少两种一线抗结核药物如异烟肼和利福平等耐药的菌株导致。广泛耐药结核菌株不仅对异烟肼和利福平耐药，还对六种二线抗结核药物（氟喹诺酮类、氨基糖苷类、多肽类、硫代酰胺类、环丝氨酸类、对氨基水杨酸类）中的三种耐药。由于每种药物透过血脑屏障达到脑内有效杀菌血药浓度的能力不同，耐药性结核性脑膜炎面临很大的问题，对异烟肼耐药的结核性脑膜炎的治疗疗程要长于对异烟肼敏感的结核性脑膜炎。

大多数结核性脑膜炎的神经系统后遗症是由于宿主对结核杆菌的过度炎症反应引起脑损伤和脑水肿所致。因此，地塞米松作为附加的糖皮质激素治疗提高了患者的生存率。在病程较重的时期或者颅内压增高、脑水肿、脑脊液循环受阻的时候使用会获益最大。

结核性脑膜炎合并严重并发症如脑积水、脑结核瘤和脑脓肿时，手术是一项很重要的治疗办法。对于交通性脑积水的患者，除了给予标准抗结核治疗外，可以给予速尿及乙酰唑胺治疗；对于非交通性脑积水患者，给予脑室腹腔分流术和内镜下第三脑室造瘘术。

对于本例患者，早期诊断存在很大的困难，起初的脑脊液化验结果支持病毒性脑膜脑炎的诊断，因此给予抗病毒治疗是合理的。之后随着病情的加重，颅内高压加重，多次腰穿结果提示糖低，应该考虑到结核性脑膜炎的可能，但是该患者脑实质损害比一般的结核严重，该点具有一定迷惑性。一般隐球菌感染三次墨汁染色阴性及荚膜抗原阴性，考虑隐球菌脑膜炎的可能性小。因此本例患者给予试验性抗结核治疗，治疗有效。本例患者近6周的时间脑脊液细菌培养出结核杆菌，最终确诊了结核性脑膜脑炎。在临床上病情逐渐加重的过程没时间允许疑似结核患者等待脑脊液培养结果阳性再去给予抗结核治疗，因此当临床高度怀疑结核感染时应该及时给予试验性抗结核治疗。

本例患者出现结核性血管炎、脑梗死，弥漫性脑膜受累，属于重症，因此给予了五联强力抗结核+激素治疗。同时患者颅内高压、脑室扩大，为结核性脑膜脑炎的严重并发症，先后请神经外科给予脑室外引流及脑室腹腔分流术解决了患者的颅内高压问题。

结核性脑膜脑炎

结核性脑膜炎临床表现多样，非特异性强，极易与其他感染相混淆，脑脊液中结核杆菌数量少，没有快速检测病原体的方法，因此颅内结核被称为“万能模仿者”，早期诊断面临巨大挑战。本例患者诊疗过程疑难复杂，经历了:诊断病毒性脑膜脑炎并治疗→颅内高压加重、脑脊液糖低→高度怀疑结核性脑膜炎→试验性抗结核治疗有效的诊治过程，为不典型颅内感染提供了非常好的临床诊疗思路。另外，在临床中还应注意与布鲁氏菌导致的脑膜脑炎鉴别，尽早进行虎红试验。

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