患者男，19岁，民工。患者于2015年（2年前）出现精神行为异常，精神恍惚，反应迟钝，与外界沟通减少，经常光脚外出，受家人训斥后有服药自杀情况，抢救治疗后在当地精神病医院诊断“精神分裂症”，口服“氨磺必利”等药物治疗，精神症状控制尚可。2016年初（1年前）再发，在南京某医院就诊，给予“奥氮平、氨磺必利”治疗后病情平稳。2016年9月（半年前）出现双下肢无力，行走缓慢不稳，渐加重至不能行走，精神呆滞，不能进食，不言语，意识模糊，到济南某医院就诊，脑MRI检查提示脑沟、裂、池明显增宽，脑室系统明显扩大。曾给予维生素B ₁₂及左卡尼汀等药物治疗，意识、语言、进食好转，双下肢仍不能行走。2017年3月为进一步诊治到笔者所在医院就诊。

否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史随当地。

无疫区居住史，无疫水、疫源接触史；无放射物、毒物接触史。未婚。母孕期无异常，足月顺产，生长发育稍晚于同龄儿，18个月能走，会喊“爸妈”，学习较差，自幼少言寡语，不善于与人交流，性格内向。少动，体育成绩差。

父母体健，独子。否认家族遗传病史。

体温:36.4℃，脉搏:78次/min，呼吸:18次/min，血压:120/80mmHg。轻度肥胖，内科系统检查未见异常。神经系统检查:神志清，对答切题，精神正常，定向力尚可。脑神经检查未见异常。双上肢肌张力正常，肌力5级，双下肢肌张力增高，肌力2级。T ₆平面以下痛觉过敏。指鼻稳准。双侧肱二头肌、肱三头肌肌腱反射（++），双侧膝跟腱反射（++++），髌阵挛及踝阵挛（+），双侧 Babinski及 Chaddock征（+）。 颈软无抵抗，Kernig征（-）。

同型半胱氨酸113μmol/L，叶酸、维生素B ₁₂、电解质正常。寡克隆区带、抗NMO抗体IgG（血清、脑脊液）阴性。

pH 7.39，乳酸2.56mmol/L，碳酸氢盐浓度28.2mmol/L，二氧化碳分压47mmHg。

压力160mmH ₂O，常规、生化、细菌学检查未见异常。

双侧枕区α节律欠好，调节调幅差，各极可见较多低波幅β波、α波及散在低波幅θ波。

①胸椎MRI（2016年11月）示胸段脊髓（T ₁~T ₆水平）脊髓中央管扩张（图5-1）；②头颅MRI（2017-4-1）示双侧脑室后角及枕角扩大（图5-2），颅脑灌注成像及MRS正常。

①第1次检测（2016-10-10）（图5-3A）:甲基丙二酸血症，3-羟基丁酸增高；②第2次检测（2017-4-2）（图5-3B）:甲基丙二酸血症，丙戊酸及2-丙基-3-羟基戊酸增高。

①第1次检测（2016-10-10）（图5-4A）:丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高，伴游离肉碱减低，提示甲基丙二酸血症或丙酸血症；②第2次检测（2017-4-2）（图5-4B）:与上次结果比较，丙酰肉碱增高。

MMSE 23分（正常>26分），MoCA 19分（正常>22分）。

患者自幼智力较差、性格内向，17岁开始出现精神异常，MMSE评分、MoCA评分低，脑电图普遍呈低波幅改变，定位于广泛大脑皮质；双下肢肌张力高，腱反射亢进，病理征阳性，定位于双侧皮质脊髓束；T ₆平面以下痛觉过敏，胸椎MRI示胸段脊髓（T ₁~T ₆水平）脊髓中央管扩张，定位于胸髓。综合定位于广泛大脑皮质、脊髓、锥体束。

患者自幼智力发育较差，青少年出现精神行为异常、双下肢运动障碍，进行性加重，脑和脊髓损害最为显著，尿有机酸分析及血氨基酸和酰基肉碱谱筛查、血同型半胱氨酸、乳酸等异常，综合考虑代谢性疾病，符合甲基丙二酸血症，需与以下疾病鉴别:

是一种以人格改变，思维、情感和行为的分裂、精神活动与环境不协调为主要特征的精神疾患。该患者精神行为异常，精神恍惚，自杀倾向，应与此病鉴别，但是曾按此诊断药物治疗效果不佳，有脑和脊髓广泛损害，而且影像学和血尿检测均不支持该病。

如脊髓压迫症、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎、痉挛性截瘫、病毒性脑炎，该例虽有症状、体征相似之处，但该患者呈现脑脊髓广泛受累，与以上疾病不符，入院后各项检查均可排除。继发性甲基丙二酸血症、丙酸血症根据血结果与甲基丙二酸血症难鉴别，依据尿有机酸结果可排除。

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酸酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺代谢缺陷所致。该病多发生于儿童期，成人发病少见。甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易被误诊，最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。患儿甚至可表现出类似感染性休克或者酮症酸中毒等症状，若不能及时鉴别，会因不能及时抢救而导致死亡。

正常情况下，甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl coenzyme A mutase，MCM）和腺苷钴胺素（Adenosylcobalamin，AdoCbl）的作用下转变成琥珀酰辅酶 A，参与三羧酸循环产生能量，MCM活性不足或维生素B ₁₂代谢障碍可导致甲基丙二酸及其前体丙酸、甲基枸橼酸等代谢物的异常蓄积，从而引起神经系统广泛损伤。

该病患病率美国为1∶4 800，意大利为1∶115 000，德国为 1∶169 000，日本为 1∶50 000，我国目前尚无流行病学患病率统计报告。MMA目前共发现8个亚型，其中MCM缺陷包括完全缺陷（mut0）及部分缺陷（mut-），维生素B ₁₂代谢障碍包括线粒体钴胺素还原酶（cblA）缺乏、线粒体钴胺素腺苷转移酶（cblB）缺乏以及4种由于细胞质和溶酶体钴胺素代谢障碍引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷（cblC、cblD、cblF、cblH）。 mut0、mut-、cblA、cblB、cblH亚型为单纯性MMA，cblC、cblD和cblF亚型常表现为MMA伴高同型半胱氨酸血症。其中cblC型患儿最常见，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍、神经系统症状。早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并神经、肝脏、肾脏等多系统损害，而神经系统以脑损害最为显著，主要表现为嗜睡、昏迷、呕吐、智力低下及精神运动发于迟缓及惊厥等。维生素B ₁₂无效型是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。cblD型患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。

MMA临床表现与患病类型、发病年龄以及对维生素B ₁₂的反应性有关。主要包括:①神经系统损害:尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、舞蹈、手足徐动症等；②智力低下；③生长发育障碍:尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿，可见小头畸形；④肝、肾损害:部分患儿出现肝脏肿大、肾小管酸中毒、慢性肾衰等；⑤血液系统异常:可见巨幼细胞性贫血、粒细胞、血小板减少等；⑥免疫功能低下；⑦其他:如患儿可并发肥厚型心肌病、急慢性胰腺炎骨质疏松等。

本病例为青少年男性，因精神症状突出，多次被误诊为“精神分裂症”，病程并进行性加重，患者逐步出现神经系统阳性体征，最后经血、尿有机酸分析而确诊为甲基丙二酸血症，经治疗后疗效良好。迟发型甲基丙二酸血症临床表现复杂，易造成漏诊、误诊。该病除惊厥、运动障碍和智力损害三大主征外，还可以出现精神异常症状等。因此对临床不明原因神经精神疾病也要注意与代谢性疾病鉴别。该患者合并胸髓空洞，病程中出现双下肢无力，查体T ₆以下痛觉过敏，较为少见，赵玉英等也有类似报道。

MMA治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物、器官移植等方法进行治疗。急性期治疗:主要以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。纠正低血糖，采用静脉注射葡萄糖1~2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液。纠正持续高氨血症（血氨>600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱100~300mg/（kg•d），静脉滴注或口服；维生素B ₁₂，1mg/d，肌内注射，连续3~6d。MMA长期治疗包括:饮食治疗，原则是低蛋白、高能饮食，应进食少量天然蛋白质。维生素B ₁₂无效型患儿以饮食治疗为主；维生素B ₁₂有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格，大多数患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。药物治疗:①维生素B ₁₂:用于维生素B ₁₂有效型的长期维持治疗，肌内注射1mg/次，每周1~2次，部分患儿可口服甲钴胺500~1 000μg/d；②左旋肉碱:促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对天然蛋白的耐受性，常用剂量为50~100mg/（kg•d）；③甜菜碱:用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500~1 000mg/d，口服；④叶酸:用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，10~30mg/d，口服；⑤维生素 B ₆:12~30mg/d，口服；⑥甲硝唑10~20mg/（kg•d）或新霉素 50mg/（kg•d），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用；⑦氨基甲酰谷氨酸50~100mg/（kg•d）以及苯甲酸钠150~250mg/（kg•d）治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症；⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。

肝移植被认为是目前有效的MMA治疗方法，肝移植可有效纠正甲基丙二酸代谢异常，但是其远期效果还有待观察。对于维生素B ₁₂无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展。也有研究认为肝-肾联合移植可能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。Splinter等曾对肝脏移植治疗该病对日常生活能力的影响进行对比研究，发现进行肝脏移植后并没有显示出生活能力的明显改善。

甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B ₁₂有效型预后较好，其中cblA型预后最好；维生素B ₁₂无效型预后不佳，mut0型预后最差。新生儿发作型患儿病死率达80%，迟发型甲基丙二酸血症患者预后尚好，新生儿疾病筛查的普及有利于早期发现和早期有效的治疗，改善长期预后。

给予维生素B ₁₂、叶酸及左卡尼汀等药物治疗，结合PT抗痉挛等康复治疗，患者出院时意识清，精神好，言语清晰，智力正常，双下肢肌张力较入院时明显好转，肌力恢复至3级。

甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症是有机酸代谢异常的常染色体隐性遗传病，该病多发生于儿童及青少年，成人发病少见，属于罕见病。临床表现各异，以精神症状首发的往往易误诊为“精神分裂症”，尤其是没有家族遗传史的患者。应注意该病影像学表现为脑脊髓萎缩。该病例提示，青少年患者，不明原因神经精神症状要注意与遗传代谢性疾病鉴别。本病例不足之处是未进行肌电图和基因筛查，注意要终身服用维生素B族及叶酸。

1.YAGHMAEI B，ROSTAMI P，VARZANEH FN，et al.Methylmalonic acidemia with emergency hypertension[J].Nefrologia，2016，36（1）:75-76.

2.KHANNA A，GISH R，WINTER SC，et al.Successful Domino liver transplantation from a patient with Methylmalonic acidemia[J].JIMD Rep，2016，25（1）:87-94.

3.KUMAR S.Methylmalonic acidemia and diabetic ketoacidosis:An unusual association[J].Indian J Crit Care Med，2016，19（5）:292-293.

4.YANNICELLI S，ACOSTA PB，VELAZQUEZ A，et al.Improved growth and nutrition status in children with methylmalonic or propionic acidemia fed an elemental medical food[J].Mol Genet Metab，2003，80（1-2）:181-188.

5.SOLOMON LR.Oral pharmacologic doses of cobalamin may not be as effective as parenteral cobalamin therapy in reversing hyperhomocystinemia and methylmalonic acidemia in apparently normal subjects[J].Clin Lab Haematol，2006，28（4）:275-278.

6.蔡振利.成人发病甲基丙二酸血症的临床分析[J].中风与神经疾病杂志，2010，27（8）:755.

7.胡宇慧，韩连书.MMA基因突变和发病机制的研究进展[J].国际儿科学杂志，2007，34（5）:364-367.

8.王婓，韩连云.甲基丙二酸血症脑损伤机制研究进展[J].国际病理科学与临床杂志，2008，28（1）:78-80.

9.赵玉英，焉传祝，亓法英，等.晚发型钴胺素C缺陷病临床及分子遗传学特点分析[J].中华神经科杂志，2018，51（11）:863-870.