AIH发病机制依然不清楚。目前，AIH主要免疫病理损伤机制包括：①通过Fas/FasL系统介导肝细胞凋亡。AIH患者肝细胞上表达Fas上调，NK T细胞通过Fas/FasL途径与靶细胞结合，介导靶细胞的损伤。有研究表明，Fas表达水平与自身免疫性肝炎的严重程度密切相关。②从体液免疫分析，自身免疫性肝炎患者可能具有抑制性T细胞功能缺陷，不能正常抑制对自身抗原有反应性的B细胞，而B细胞产生针对自身抗原的自身抗体，进一步可通过ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒）作用损伤自身细胞、组织。③从细胞免疫角度分析，介导AIH的相关抗原异常表达，细胞因子分泌失衡，打破了T细胞的免疫耐受，从而识别自身抗原，引起肝组织损伤。因此，AIH发病可能是一个免疫耐受改变、基因易感、环境触发因素共同作用下，诱导T细胞攻击肝脏抗原，进而导致炎症坏死和肝脏纤维化改变的病理过程。

AIH分布较广，可影响各个种族及不同的性别，各个年龄均有发病报道。但是发病率和症状因种族不同而有所差异。事实上，阿拉斯加当地人以急性黄疸发病比例较高，黑色人种较非黑色人种疾病更易进展，西班牙裔血统患者通常在发病时疾病已经进展至肝硬化比率较高。另一方面，亚洲裔患者的预后往往不良。这些研究结果提示遗传易感因素可能在AIH发病机制中发挥重要的作用。

AIH易感基因多数位于人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分子内，该基因位于6号染色体的短臂，目前报道HLA-Ⅱ类分子与AIH的发病关系较为密切。HLA-Ⅱ类分子为CD4 ⁺T细胞递呈抗原肽，这也是适应性免疫反应的开始。

与AIH关系最密切的遗传易感基因位于HLA-DRB1，等位基因HLA-DR3（DRB1*0301）和HLA-DR4（DRB10401）分子是欧洲及北美人群的1型AIH易感基因。这些基因与AIH的相关性非常的密切，并参与AIH国际自身免疫性肝炎小组制定的诊断评分系统。这两个等位基因均含有DRB1 71位点上赖氨酸残基与67~72位点上LLEQKR氨基酸序列的异二聚体。DRB1*0405和DRB1*0404为日本、阿根廷、墨西哥的AIH遗传易感基因，而DRB1*1301是阿根廷的另一个AIH易感基因。近期采用GWS研究表明HLA-DRB1*0301及HLA-DRB1*0401为荷兰1型AIH的易感基因，并且发现SH2B3和CARD10变异是AIH的高风险因素。DRB1*0405和DRB1*0404在71位点上不是赖氨酸，而是精氨酸，但是与DRB1*0401和DRB1*0301分享共有基序LLEQ-R。

英国和巴西重症2型AIH患者与DR3（DRB1*0301）和DR7（DRB1*0701）分子相关，携带有DRB1*0701患者病情进展快速而且预后不良。等位基因变异与2型AIH患者血清中自身抗体谱的不同也有一定的相关性。

Duarte-Rey等进行Meta分析评估拉丁美洲中AIH患者HLA-Ⅱ类等位基因的分布，发现HLA-DQ2和HLA-DR52是AIH患病危险因素，而HLA-DR5及HLA-DQ3具有保护性。

除MHC基因外，AIH的遗传易感性亦与其他一些基因多肽性相关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是一种黏附分子，具有下调外周血T细胞免疫反应的作用。包括1型AIH类在内的许多自身免疫性疾病与正常对照比较，CTLA-4基因多态性体现在外显子149位点发生由A~G的改变，32%的AIH患者携带有CTLA-4*AA基因型，54%患者携带有AG基因型，14%患者携带GG基因型，而正常人群中这些基因型的比例分别为50%、30%及13%。但在巴西患者中并未发现这种现象。

肿瘤坏死因子TNF-α基因多肽性也与AIH的遗传易感性相关。在欧洲和北美洲，TNF-α启动子308位点的多态性与DRB1*03协同作用，与1型AIH患者疾病严重程度相关。但有趣的是，在日本人群中没有发现这一现象。

AIH这些遗传易感等位基因与临床症状、对治疗反应及整体预后密切相关。北欧白人激素治疗效果差的AIH患者中，DRB1*0301更为普遍。不同国家报道HLA-Ⅱ类分子结合槽内残基与AIH发病的关联不同。这也表明由T细胞介导的免疫反应识别的抗原肽来自不同的外源诱发因素，由不同地域/种族HLA分子所递呈。

肝脏的血流来自肠道，含有大量的细菌、食物抗原，混杂着各种处于循环状态的淋巴细胞。肝脏特有的调控机制必须决定所接触的抗原是否将导致不应答（也就是免疫耐受）。肝脏的自身免疫疾病提示自身耐受的缺失。

学者们一直在试图用各种机制来说明自身免疫的肝脏反应是如何开始的，至今没有单一的初始因素可以解释各种自身免疫的实例。但两个条件必须具备：免疫系统中存在自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞，自身抗原必须与APC细胞MHCⅡ类分子相结合并提呈。

肝脏中淋巴细胞的出现通常被认为与疾病的发病机制相关。淋巴细胞浸润可在自身免疫性肝炎或病毒性肝炎时肝脏炎症状态中出现。肝脏内的淋巴细胞参与初始和适应免疫反应，就像外周淋巴组织是初始T细胞被局部抗原激活的场所。肝细胞或胆管细胞可携带被认为是异己的抗原，对这些抗原要么被清除，要么形成免疫耐受，这种观点已被广泛接受。而这些抗原可能是来自病毒、药物或异性生物质或宿主本身。

AIH患者肝脏病理检查发现，大量的单核细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润在汇管区，侵犯肝实质的连接部位，包绕濒临死亡的肝细胞。这种改变由组织病理学家定义为界面性肝炎。这种病理改变首先提示了自身浸润的细胞免疫参与了AIH的发病机制。

自身抗原是自身抗体和自身反应性T淋巴细胞作用的靶点，因而是自身免疫反应的基础。作为一个自身抗原，必须满足以下几个条件：①必须存在一个相对应的高滴度器官特异性自身抗体；②需证实T淋巴细胞对相对应的抗原致敏；③存在疾病特异性B和T细胞抗原表位；④尚需有抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞致病的证据。

目前研究报道与本病相关的自身靶抗原有7~8种，已经确定至少有3种肝脏蛋白是B细胞和T细胞自身攻击的靶位：去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）、细胞色素CYP450 2D6及可溶性肝抗原（soluble liver antigen，SLA）。

近几十年来国内外学者利用重组或纯化抗原建立了各种免疫学方法，鉴定了AIH的一些分子靶抗原，其中研究较为清楚的是P4502D6（CYP2D6）、抗SLA的靶抗原等。

早在1985年Alvare等应用间接免疫荧光法和免疫印迹法鉴定出抗LKM-1是2型AIH的主要自身抗体，其靶抗原为肝脏和肾脏细胞内微粒体的组成成分，相对分子量为50kD。随后Zanger等进一步证实，抗LKM-1的靶抗原是细胞色素P4502D6（CYP2D6）。CYP2D6是一种药物代谢酶，可代谢25种常见的药物，包括β-阻断剂、抗心律失常药、抗抑郁药、抗高血压药物等。Robin等成功证实了CYP2D6在细胞膜上表达，并描述了从内质网转运至细胞膜的途径，这提示抗LKM-1在AIH中具有致病性。进一步的研究证明，CYP2D6在肝细胞膜上也有表达，提示了抗-LKM-1可能通过补体激活途径或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）致使肝细胞损伤。

过去认为抗SLA的靶抗原是角蛋白8/18和谷胱甘肽-S-转移酶。最近应用高滴度SLA抗体血清对cDNA表达文库进行免疫筛选，鉴定出其自身抗原为UGA抑制因子tRNA相关蛋白，相对分子量为50kD。最近进一步证明，该自身抗原为一种磷酸吡哆醛（PLP）依赖酶家族成员：o-磷酸丝氨酸-tRNA：硒-tRNA-合成酶（SepSecS）。

双向电泳-免疫印迹联合质谱的方法是近年免疫蛋白质组学探索自身免疫性疾病新抗原-抗体的理想工具。夏晴等应用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、二维电泳和质谱分析技术在我国1型AIH患者中鉴定出8种自身抗原，分别为延胡索酸水合酶（FH）、三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、伴侣蛋白（TCP1）、PD1前体、磷酸甘油酸异构酶B（PGAM-B）、IMPDH2、HAD2和神经多肽h3，并进一步克隆、表达、纯化了FH，ELISA法检测了AIH患者血清中抗FH，其阳性率为66.67%。Tahiri等应用相同的方法在1型AIH患者中鉴定出6种肝细胞膜抗原，包括肝精氨酸酶、细胞角蛋白（CK）8/18、热休克蛋白（HSP）60、HSP70、HSP90和含缬酪肽蛋白（VCP）。Song等应用蛋白芯片技术标记出了3种新抗原（RPS20、Alba-like、dUTPase），这3种新抗原在AIH患者中具有高度的特异性与敏感性，其敏感性分别为RPS20 47.5%、Albalike 45.5%、dUTPase 22.7%。这些蛋白可能为1型AIH潜在的自身抗原。随着自身抗原获得明确鉴定以及相关研究的深入进行，有可能发现对AIH诊断及致病具有重要价值的新自身抗原。总之，对自身抗体与其相应靶抗原的认识可有助于对AIH致病机制的有效途径进行诠释。

分子相似性理论来源于自身抗原与外源物蛋白，如病毒分享同源序列，基于这个原因，当首次暴露并对外来抗原致敏后，免疫系统将再次对结构相似的自身抗原反应，并导致发生慢性损伤。

抗LKM-1抗体是AIH中分子相似物理论的最好例子。已经鉴定2型AIH患者中LKM-1抗体的靶抗原是细胞色素P4502D6（CYP2D6）。CYP2D6与HCV、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1型分享同源序列，这些病毒在携带有AIH易感基因的个体中可作为AIH诱发因素。Manns检测26例LKM阳性血清标本，这些血清大部分识别8个氨基酸的抗原表位DPAQPPRD。通过数据库比对，该序列与HSV-1早期蛋白IE 175相匹配，序列的同源序列为PAQPPR序列。在一对双胞胎中，姐姐为2型AIH患者，而妹妹身体健康。患有2型AIH的姐姐HSV阳性，并且她的血清与HSV感染细胞的裂解液中的ICP4反应，该病例进一步支持上述假设。有报道CYP2D6 _193~212作为B细胞的主要表位被93%的2型AIH患者识别，值得注意的是，CYP2D6 _193~212也能够被50%的LKM-1抗体阳性的HCV感染者识别，这可能是CYP2D6 _193~212抗原表位与两种病毒HCV _2977~2996、CMV _121~140存在相似的序列。最近一项研究将表达CYP2D6的腺病毒转染小鼠，后者所产生的自身抗体与2型AIH患者血清LKM-1抗体识别相似的CYP2D6免疫表位，这项实验进一步证实了分子模拟机制在AIH发病中的作用。

此外，有研究发现HCV尚可与ANA、SMA发生交叉反应。Bogdanos等研究表明上述抗原之间的交叉免疫应答与HLA-B51相关，这提示分子模拟也具有遗传易感倾向。

分离AIH患者的肝细胞，发现其表面负载免疫球蛋白，并对自身Fc受体携带的单核细胞细胞毒作用敏感，提示自身抗体在自身免疫性肝损伤中发挥作用。同时，也发现抗-LSP、去唾液酸糖蛋白受体抗体及乙醇脱氢酶抗体滴度均与反映AIH疾病炎症程度的生化及组织炎症指数相关。CYP2D6被发现表达于肝细胞表面，对LKM-1自身抗体高度敏感，由此研究者假设这些自身抗体可能直接参与2型AIH患者的肝损伤。自身抗体与靶抗原结合后可通过经典途径激活补体。在自身抗体存在的条件下抗体激发补体介导的细胞毒作用在许多自身免疫性疾病发病机制具有关键性的作用，这已经成为学术共识。有学者已经证明了在AIH动物模型中，补体在肝特异性抗体介导的肝细胞损伤中发挥着关键性的作用。

抗LKM-1以分层方式识别CYP2D6线性抗原表位。CYP2D6 _193~212、CYP2D6 _257~269及CYP2D6 _321~351为CYP2D6优势线性表位，AIH患者识别率分别为93%、85%及53%。CYP2D6 _373~389及CYP2D6 _410~429为次要抗原表位，识别率分别为7%及13%。

构象表位的确定，主要依赖于蛋白的3D结构，研究显示CYP2D6抗原性主要局限于分子的C端，向C端抗原性逐渐增强。CYP2D6 _316~327短序列，位于分子表面，可能直接参与抗体介导的肝细胞损伤。

抗-SLA是AIH的特异性抗体，有报道认为该抗体阳性提示患者病情较重且预后不好。研究结果显示，北美地区1型AIH患者中，单独抗-Ro52阳性和抗-Ro52与抗-SLA均阳性的1型AIH患者预后较差，对预后有价值的抗-SLA总是同时合并抗-Ro52阳性，且与HLADRB1*03有相关性。

自身免疫性肝炎的病理特点为界面性肝炎，包括巨噬细胞、浆细胞及淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。免疫组化研究显示，在肝脏组织中的T淋巴细胞主要为αβTCR T细胞，界面性肝炎局部主要为CD8 ⁺T细胞浸润，汇管区主要以CD4 ⁺T细胞为主。另外，AIH患者外周血与肝组织中有相同的CD8 ⁺T细胞克隆。也有文献报道肝组织中浸润的主要为CD4 ⁺T细胞。非T细胞系的淋巴细胞比较少，包括杀伤/自然杀伤细胞、巨噬细胞和B细胞。

对AIH患者T细胞受体库进行研究，多次发现Vβ链滞后现象，表明T细胞亚群有少量克隆扩增。Hoshion等研究表明，在4例AIH患者的肝组织中随机选择克隆的β链均表达Vβ3。在序列中，互补决定区3（CDR）中可探测到Asp-Arg-Pro序列。这种序列可出现在HLA-DR4基因型患者中，该等位基因在日本较为常见。在12个德国AIH患者中，有3例患者为Vβ3过度表达，另外3例为Vβ13.1过度表达。扩增肝组织中浸润的T细胞CDR3序列，9例基因型为HLA-DR4的日本患者中5例发现V β4克隆扩增。

对新发AIH患者肝组织进行研究，并与外周血的检测对比，发现肝组织中TCRV β家族过度表达。在2例以上的AIH患者中发现V β/J β结合体过度表达，也有研究仅在1例患者中发现该结合体过度表达。虽然在个别的患者中相同V β/J β结合体具有相同或相似的CDR3基序，但是在不同的患者间CDR3基序是不同的。应用RT-PCR方法可为肝组织中存在T细胞少量克隆积聚提供进一步的依据。从AIH患者肝组织中扩增出来的条带多于外周血中扩增出来的条带。相反，在肝脏正常的患者中，从单核细胞并没有得到足量的PCR扩增产物。对扩增产物进行结构分析，结果显示AIH患者肝脏中发现的T细胞克隆类型与疾病发病机制相关。几乎所有来自AIH患者的单一T细胞单克隆均为CD8 ⁺T细胞。而在慢性丙型肝炎患者中即有CD4 ⁺又有CD8 ⁺。直到最近，这些T细胞克隆的特异性才被注意到。在AIH患者的肝穿标本中，发现LKM-1特异性CD4 ⁺T细胞克隆限制性TCRV β序列和过度表达TCR家族染色增强，分析14个T细胞克隆，其中5个CDR3表达QNGN或QGHN序列。

这些研究结果为AIH患者肝组织中存在抗原诱导自身反应性CD4+T细胞及CD8+T细胞扩增提供了依据。相同或相似的抗原识别位点，表明T细胞反应主要针对有限的免疫抗原表位进行反应，该现象一般发生在AIH的早期阶段。另外一些研究没有发现相同的CDR3基序，可能与抗原表位表达较分散和炎症部位非自身反应性T细胞补充有关。

自身反应性CD4 ⁺T细胞与CD8 ⁺T细胞：自身反应性T淋巴细胞（spontaneously respond T cell，SRT）是指一类能够识别自身主要组织相容性分子（MHC）及自身组织抗原的T细胞群。在胸腺早期发育分化的过程中，自身反应性T细胞经历了阴性选择，即通过胸腺内的髓质上皮细胞、巨噬细胞及树突状细胞呈递各种自身组织、细胞抗原、在MHC的协同作用下，导致原先能够识别自身抗原的T细胞发生凋亡而被克隆排除。机体仅保存识别非己抗原的T细胞克隆，从而在建立免疫防御机制的同时，也构建了机体的免疫耐受机制，保持了机体内环境的平衡和稳定。但并非所有的自身反应性T细胞均被克隆清除，实际上仍有少部分自身反应性T细胞躲过中枢耐受而被选择性保留下来，并分化成熟。这些自身反应性T细胞在生理条件下正常循环于机体外周血和淋巴组织中，处于非活化状态无致病作用，在特定的条件下，可能活化、增殖、聚集而引发自身免疫性损伤。

在激活自身免疫反应过程中，自身抗原肽段必须与HLA-Ⅱ类分子相结合，由专职APC递呈，并在细胞间共刺激信号的相互作用下，激活初始状态的辅助性T细胞（Th0）。一旦这种自身免疫反应被激发，在缺乏免疫抑制剂治疗的情况下，组织损伤将加速进行并持续存在。与正常人肝细胞对比，AIH患者的肝细胞表达HLA-Ⅱ类分子。虽然缺少经典APC细胞递呈的功能，但这些肝细胞可已通过旁路途径递呈抗原肽。在免疫调节缺陷和肝细胞上不恰当表达HLA-Ⅱ类分子的情况下，抗原肽可被提呈给辅助性/诱导性T细胞而导致这些细胞的激活。虽然目前尚没有自身抗原肽由肝细胞递呈并由CD4 ⁺T细胞识别的直接证据，但是这些细胞的激活在AIH患者中已得到证实。

已经有文献报道儿童AIH患者外周循环血中表达CD4 ⁺、IL-2α受体及HLA-DR的激活T细胞数量增多，并反映疾病的严重度，在疾病最严重时，这些细胞的水平也最高。为了明确血液循环中T细胞包括激活的T细胞的特异性，有研究者采用限制性稀释分析，观察在AIH患者及正常人中肝细胞膜抗原重新激活T细胞的频率，结果发现对提供的抗原发生特异性反应的T细胞频率越高，对这种抗原的潜在免疫反应越多，虽然肝脏自身抗原特异性T细胞前体在某些正常个体也可被发现，但AIH患者中这种细胞的频率是正常个体的10倍。进一步说明，AIH患者肝脏自身反应性T细胞经历了明显的扩增，提示这些细胞可能通过持续性，并且可能是发动性免疫攻击肝脏而在发病机制中发挥作用。

除了明确了CYP2D6特异性CD4 ⁺T细胞在2型AIH中的作用外，越来越多的证据表明HLA-Ⅰ类限制的CD8 ⁺的T细胞反应在自身免疫性肝损伤的发病机制中发挥重要作用。在1990年Wen等报道了来自AIH患者ASGPR特异性CD8 ⁺细胞克隆。最近，HLA-Ⅰ类分子限制的CD8 ⁺T细胞参与PBC的致病机制已经得到证实，两个诱导CD8 ⁺T细胞反应的PDCE2的抗原表位已经得到证实。

2型AIH患者肝内和外周血中鉴定出CYP2D6特异性CD4 ⁺T淋巴细胞克隆。应用CYP2D6的抗原短肽片段重叠序列研究结果显示，HLADRB1*0701阳性患者的CD4 ⁺T淋巴细胞能特异性地识别7个CYP2D6抗原表位，而阴性患者只能识别其中的4个，这些抗原表位可诱导其增殖及分泌IFN-γ、白介素4（IL-4）和IL-10，其中CYP _305~324诱导产生IFN-γ量最多，提示期可能含有T淋巴细胞优势抗原表位。T淋巴细胞对CYP2D6的反应为多克隆的，可通过多个抗原表位参与肝细胞损伤，其反应的宽度和强度与疾病活动度呈正相关。CYP2D6的两种淋巴细胞表位存在重叠，T淋巴细胞可识别约4/5已鉴定的B淋巴细胞表位，在2型AIH患者中，已鉴别出CYP2D6特异性CD8 ⁺T淋巴细胞的数目多且功能强，并与肝细胞损害相关，其识别的CYP2D6的主要抗原表位位于245~254位氨基酸残基，可最大限度地促进CD8 ⁺T细胞的功能，其序列有望成为2型AIH患者免疫干预治疗的新靶点。

动物模型的研究中，Holdener等用表达人CYP2D6的腺病毒转染小鼠，成功诱导2型AIH动物模型，该转基因小鼠产生的LKM-1样抗体与2型AIH患者血清的抗-LKM1识别相似的CYP2D6免疫表位。在表达人CYP2D6的腺病毒转染小鼠建立的AIH动物模型中，T淋巴细胞最先识别的是优势抗原表位，然后识别其他抗原表位。该模型中T细胞所有可识别序列与AIH患者相同，支持分子模拟学说、抗原表位扩展在AIH初始发病机制中发挥作用。

Mix等研究发现，重组人SLA/LP和SLA/LP抗原短肽诱导的HLA-DRB1*0301转基因小鼠，可产生SLA特异性抗体，进一步鉴定出SLA _403~422是该小鼠模型B细胞的优势表位，CD4 ⁺T细胞可识别多个短肽段，其中SLA _186~197和SLA _373~386是两个优势抗原表位；应用酶联免疫斑点法技术以CD4 ⁺T细胞表位肽SLA _373~386和SLA _184~198检测AIH患者外周血单个核细胞，发现仅HLA-DRB1*0301阳性者可识别这两个抗原表位并产生IFN-γ，该基因阴性者及健康对照不识别这两个抗原表位。证明了HLADRB1*0301限制的SLA特异性CD4 ⁺T淋巴细胞的存在。

T细胞受体（TCR）按其组成多肽链的性质可分为TCR a β和TCR γδ，习惯上把表达TCR a β、TCR γδ的细胞分别称为a βT细胞和γδ T细胞。

CD3/CD4阳性单核细胞高密度浸润AIH患者肝脏的现象，提示这种细胞在发病机制中发挥着重要作用。早在20世纪90年代初，已经有学者为了确定抗原特异性T细胞的识别过程，在单个细胞水平上研究了T细胞识别较精确识别抗原的方式。研究者对儿童AIH患者的外周血及肝实质细胞来源的T细胞在IL-2存在条件下进行克隆扩增，这样的条件旨在确保仅有参与免疫反应，并表达IL-2受体的细胞得到扩增。在从外周血获得的克隆细胞中出现高频率CD4 ⁺α/βT细胞，这一结果验证了早期的研究。在自身免疫性肝病患者的血液循环中，在IL-2R ⁺的细胞亚群中CD4 ⁺α/βT细胞的比率较高。但与外周血不同的是，从肝穿标本中获得的细胞克隆，既有CD4 ^-CD8 ^-γ/δ细胞也有CD8 ⁺α/βT细胞。在应用标准的增殖分析方法研究用纯化的肝抗原进行再刺激反应时，在肝膜抗原刺激下，α/β、γ/δT细胞均出现特异性克隆扩增，前者比后者更明显。肝膜刺激的细胞克隆中的部分细胞对肝脂蛋白抗体和（或）去唾液酸糖蛋白受体也有增殖反应。进一步的研究发现这些克隆反应受HLA-Ⅱ分子限制。由于CD4 ⁺细胞为辅助性T细胞亚型，在体外，CD4 ⁺T细胞与B细胞共培养，结果发现B细胞产生自身抗体量明显提高。

在AIH患者浸润肝脏的T细胞主要表达αβTCR细胞，但是与其他自身免疫性疾病比较，AIH患者肝穿病理中γδT相对及绝对计数均较高。研究发现从AIH儿童肝组织浸润的淋巴细胞中得到的T淋巴细胞克隆显示γδ TCR。这些克隆对人类肝细胞显示非MHC限制性的细胞毒作用，这表明γδ T可能参与AIH的肝细胞损害。

调节性T细胞（Treg）是外周免疫耐受（peripheral tolerance）的关键。在既往的研究中已经发现，免疫调节机制的缺陷可促使自身免疫反应的发展。儿童和较年轻的自身免疫性肝炎患者CD8 ⁺T细胞水平明显偏低，并且存在抑制性细胞功能缺陷。

1995年Sakaguchi等首次报道CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞以来，其逐渐成为免疫学的研究热点。CD4 ⁺CD25 ⁺Treg是一种免疫抑制性细胞，可分泌白细胞介素-4（IL-4）、IL-10和转化生长因-β（TGF-β）等。在正常人的胸腺、淋巴结和外周血中CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞数量保持动态平衡，约占外周CD4 ⁺T淋巴细胞总数的5%~10%。根据Treg细胞的来源和分化的不同可以将其分为两大类：一种是由未成熟的T淋巴细胞在胸腺发育过程中产生的，称为天然Treg（nTreg）；另一种是外周成熟CD4 ⁺CD25 ^-T细胞在未成熟的树突状细胞（iDC）或免疫抑制因子等刺激后转化而来的，称为诱导性Treg（iTreg）。iTreg主要包括Tr1和Th3两种亚群，Tr1细胞主要分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），Th3细胞主要产生TGF-β。也有学者认为nTreg和iTreg可能是Treg的不同分化阶段。

Treg细胞标志物的识别是功能研究和建立体外扩增技术的前提条件。Treg细胞可表达CD25、细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、CD127和叉头样转录因子（FoxP3）等多种标志物。CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞具有免疫无能性和免疫抑制两大功能特征。

AIH患者Treg细胞的数量下降，且在疾病活动期较缓解期更明显，治疗后Treg细胞数量有所恢复。一项41例儿童AIH的研究中，30例ANA/SMA阳性、11例LKM阳性，Treg的数量与疾病严重程度的标志性抗体如抗可溶性肝抗原（抗-SLA）、抗肝肾微粒体（抗-LKM）滴度呈负相关。

Treg细胞功能的研究表明，AIH患者Treg细胞与正常对照比较在数量上存在缺陷，并且这种数量的减少与疾病的状态相关，在诊断初期比药物诱导的缓解期更明显。Treg数量百分比与疾病严重程度的标志性抗体如SLA、LKM抗体滴度呈负相关，说明发挥调节作用的T细胞减少与自身免疫性肝病血清学的表现有关。从儿童AIH患者外周血中分离出的Treg细胞不能抑制CD4 ⁺和CD8 ⁺T淋巴细胞的增殖和分泌干扰素-γ（IFN-γ），而这两者均参与了自身免疫性肝损害。与Treg细胞数量相似，缓解期Treg细胞功能有所恢复，但不能恢复到正常水平，提示免疫抑制治疗可重建Treg细胞的功能。另外，AIH患者体内的Treg细胞不仅不能抑制效应细胞，甚至可促进单核细胞和大量浸润于汇管区固有免疫细胞的活化。

CD39（ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1，ENTPD1）是在免疫系统中大量表达的胞外酶，能水解ATP或ADP成为AMP。在B细胞、DC、鼠源Treg以及大约一半的人源Treg中都表达CD39。FoxP3能促进CD39的表达。CD39降低胞外ATP的水平，使Treg有可能进入炎症区域，抑制ATP驱使的前炎症过程及DC的成熟。从CD39 ^-/-的小鼠中分离得到的Treg的抑制作用减弱，在体内不能阻止异体移植物的排斥反应。研究发现在AIH患者中，CD39 ⁺Tre细胞频率降低，呈现出有限的腺苷三磷酸/腺苷二磷酸水解活性，不能抑制效应CD4 ⁺T淋巴细胞产生IL-17，并且通过提高CD127的阳性率，增加IFN-γ及IL-17水平显示前促炎症因子的作用。

从2型AIH患者外周血分离出的高亲和力CYP2D6抗原特异性Treg细胞对CYP2D6特异性CD4和CD8 ⁺T细胞的抑制作用强于多克隆Treg细胞。最近，Longhi等的研究发现，iTreg细胞表面的亲和力TCR与CYP2D6抗原肽/HLA-Ⅱ复合物偶联后可大大增强对靶细胞的抑制功能，即抑制靶细胞的增殖、细胞因子的分泌和细胞毒性功能。该研究小组还发现，CYP2D6抗原特异性iTreg细胞与CYP2D6、半成熟的树突状细胞（smDCs）共培养后，不仅增强了其免疫抑制功能和抗原处理、递呈功能，还增强了iTreg细胞和smDCs产生细胞因子的功能。CYP2D6抗原特异性iTreg细胞与CYP2D6、smDCs共培养后，分泌IFN-γ的能力大大降低，提示iTreg细胞产生的IFN-γ抗体可大大增强其抑制功能。有学者观察到小鼠体内，高表达HLA-Ⅰ和Ⅱ且低表达共刺激分子CD80/CD86的smDCs可诱导抗原特异性iTreg细胞优先活化。

CYP2D6抗原特异性iTreg细胞与CYP2D6、smDCs共培养后，可大量表达CXCR3，后者是一种化学因子受体，其可诱导淋巴细胞迁移到炎症反应场所，提示iTreg细胞特异性地识别CYP2D6抗原肽有助于其迁移至肝脏。

AIH患者的免疫调节缺陷还表现在淋巴细胞的凋亡路径。近期研究表明，与正常人或不伴有免疫表现的慢性肝炎患者比较，在AIH患者外周血CD4 ⁺或CD8 ⁺T细胞有较高的CD95 ⁺表达。大多数CD95 ⁺CD4 ⁺也表现为CD45RO的显性激活。CD8 ⁺T细胞中CD45RO ⁺及CD45RO ^-均表现为CD95 ⁺的高表达。因为在正常情况下，应清除表达CD95 ⁺的激活淋巴细胞，因此，CD4 ⁺T细胞同时表达CD45RO ⁺及CD95 ⁺，说明AIH患者的这种清除机制存在缺陷。另外，来自AIH患者的激活淋巴细胞不能下调抗凋亡蛋白BCL-2。尽管AIH患者中CD4 ⁺T细胞中存在显著增高的激活标志，但在AIH和对照组间细胞内BCL-2阳性细胞在CD4 ⁺、CD8 ⁺及B细胞中的百分比较为相似。但也有研究者发现，在AIH患者的外周血中BCL-2的荧光密度明显高于慢性丙型肝炎患者及健康对照组。BCL-2的表达在CD4 ⁺T细胞较明显，并与ALT及肝脏中浸润的淋巴细胞数量相一致。特别是在肝组织的汇管区也有较高的BCL-2表达。由此可见，淋巴细胞凋亡途径的缺陷的确与AIH的发病相关。

10年前免疫学家用疱疹病毒基因编码出一种新型细胞因子，因其可以既与CTLA-8相结合，也能与一种新的细胞因子受体相结合，且不同于既往已知的细胞因子受体家族，故称为IL-17。在很长一段时间里，IL-17的来源及分化调控并不十分明确，最初人们将分泌IL-17的CD4 ⁺T细胞归类为Th1细胞，后来逐渐发现，产生IL-17的CD4 ⁺T细胞在细胞因子表达谱及免疫功能上与Th1和Th2细胞截然不同，并不表达IL-4或IFN-γ，却高水平分泌IL-17，因此被称作Th17细胞。Th17细胞除了高分泌IL-17外，同时也能分泌TNF-α、IL-6、IL-22、IL-21及IL-26等细胞因子，因这类新型的CD4 ⁺Th细胞亚群的分化需要其独特的细胞因子和转录因子，因此被独立于既往的Th1、Th2和Treg细胞。

近年来随着对Th17的不断研究，发现Th17细胞在许多器官特异性自身免疫性疾病的发病机制中发挥着重要作用，虽然Th17与自身免疫性肝病相关研究并不多，但是已经引起了广泛关注。

研究发现，急性肝损伤中IL-17有所升高，相比其他炎症介质IL-17水平在重症肝损伤及暴发性肝衰竭中升高更为显著，在慢性HBV感染患者的外周血及肝脏中IL-17也存在高表达，在感染所致肝脏肉芽肿性疾病、肝脏缺血再灌注的动物模型中均有发现有IL-17的升高现象。Lan等在研究Th17细胞与肝脏疾病之间的联系时，发现与对照组相比，肝脏相关性疾病包括AIH、PBC、慢性丙型肝炎（CHC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等患者肝脏汇管区IL-17表达明显增多，其中以AIH的IL-17表达数量增加较为明显。

目前认为肝脏免疫调节机制的破坏同样是自身免疫性肝病发病机制中不可或缺的部分。已知Treg是一类起到免疫调节作用的T淋巴细胞，它在维持机体免疫自稳状态和诱导免疫耐受中发挥重要作用。近来不少学者发现Treg与Th17的分化和功能效应有着某些联系。TGF-β可以诱导CD4 ⁺Th0细胞分化为FoxP3 ⁺Treg细胞从而维持免疫耐受，阻止疾病的发生，但是当TGF-β和IL-6共同存在时，CD4 ⁺Th0则朝向Th17细胞分化，介导炎症反应。因此，推测Th17细胞与Treg细胞之间的相互关系极可能在AIH的发病机制中起着一定的作用。

Zhao等研究发现，AIH患者血清中IL-17与IL-23水平及肝内IL-17 ⁺细胞频率较其他的慢性肝炎及健康对照明显增高。AIH患者肝内IL-17、IL-23、ROR-γt、IL-6及IL-8高表达并与炎症及纤维化的严重程度相关。IL-17通过MAPK信号途径诱导肝细胞IL-6表达，而后者又进一步刺激TH17细胞，形成正反馈环，可见，TH17细胞在AIH发病机制中发挥着重要作用。

自然杀伤T细胞（NKT细胞）是指能同时表达CD56和TCR-CD3复合受体的T细胞。此类细胞既表达αβT细胞受体，又携带NK细胞的表面标记，可在胸腺内或胸腺外（胚肝）分化发育，在T细胞分布的地方均有NKT细胞的分布，但以胸腺、肝为主；脾、骨髓次之；淋巴结、皮肤黏膜和外周血最少见。NKT细胞绝大多数为CD4 ^-CD8 ^-双阴性，少数为CD4 ⁺单阳性。其表面的TCR表达密度较低，缺乏多样性，抗原识别谱窄，可识别CD1d分子所提呈的磷脂和糖脂类抗原，且不受MHC限制。其主要特征为T细胞抗原受体（TCR）基因表达的恒定性、CD1d的限制性以及细胞因子产生的迅速、高水平性。

NKT细胞是一种同时具有NK细胞和T细胞部分表型及功能的细胞亚群。它可以将先天性免疫应答和获得性免疫应答连接起来，限制性识别CD1d-糖脂抗原、活化后迅速分泌大量细胞因子从而调节机体的免疫应答，肝脏中NKT细胞占总T细胞的30%~50%，表型复杂并且活化后的NKT细胞能够快速产生大量的Th1/Th2类细胞因子，进而参与调节Th1/Th2免疫反应的平衡。也分泌某些效应分子，如TNF-α、Fas L等，因此，NKT细胞可直接或间接介导诸多肝脏疾病，尤其与自身免疫性肝病的发生密切相关。

NKT细胞自身可分泌穿孔素或通过Fas/FasL途径介导肝细胞的损伤。其分泌的IL-4发挥抗炎和免疫抑制功能，并对Treg细胞的增殖和分化起调控作用。当切除新生小鼠胸腺造成NKT细胞缺失时，小鼠易发生自身免疫疾病。有研究表明，与正常人相比，AIH患者体内NKT细胞数量减少、活性下降，产生IL-4水平降低，导致其功能受抑制，这可能是AIH的发病机制之一。NKT细胞分泌的IL-4促进外周血B细胞增殖，并能干扰CD4 ⁺T细胞的细胞因子的分泌。IL-4能够诱导CD4 ⁺Th0细胞向CD4 ⁺Th2细胞分化，调控体液免疫反应，介导自身抗原抗体复合物的形成，NKT细胞可通过Fc受体识别这种复合物，杀伤肝脏细胞。NKT细胞还可以与调节性细胞（Treg cells）直接接触，促进后者的增殖，进而调控自身免疫平衡。NKT细胞分泌IFN-γ能够影响Th1细胞因子的分泌，通过调控巨噬细胞、补体系统而介导自身免疫性肝炎。

NKT细胞既有免疫调节性，又具有类似细胞毒性，在机体的各类免疫应答中均有调节、介导作用，被认为是自身免疫性疾病中最主要的干预靶点之一。但其与自身免疫性肝炎的相关性有待进一步阐明，如自身免疫性肝炎患者不同时期体内NKT细胞数量的变化规律、细胞因子的分泌类型、具体的信号传导途径等问题均需要进一步的深入研究。

在1986年，Mosmann等在T细胞产生不同细胞因子的基础上建议将CD4 ⁺效应T细胞分为两类，Th1类及Th2类，Th细胞即辅助性T细胞。Th1类细胞产生IL-2、IFN-γ、TNF，而Th2类细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13。近年来越来越多的证据证实Th1、Th2在介导机体免疫应答中扮演着不同的角色，这两个亚群的平衡状态与免疫相关疾病的转归和预后密切相关。而CD4 ⁺T效应细胞主要是通过细胞因子网络系统途径发挥作用。Th1与Th2的平衡在自身免疫性疾病的发病中起着重要作用。

自身免疫性疾病存在明显的Th1/Th2模式，即Th1/Th2细胞不平衡及产生的细胞因子不平衡。目前认为Th1类模式多在一些器官特异性自身免疫性疾病中占优势，如胰岛素依赖型糖尿病、类风湿关节炎、多发硬化症等；Th2类模式多在器官非特异性自身免疫性疾病中占优势，如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血等。对2型AIH特异性自身抗体LKM-1靶抗原优势表位肽与AIH外周血共培养发现Th1类细胞因子IFN-γ是分泌的主要细胞因子，但同时也可检测出IL-4分泌，就是说Th1与Th2均参与2型AIH的发病。有免疫组化研究证实，在AIH患者肝脏病变活动期，Th1类细胞因子表达升高，而疾病缓解期外周血中以Th2型细胞因子为主，提示在肝脏病变活动期不同种类细胞因子的变化可能是自身免疫反应的诱因或结果。但Th1/Th2在AIH发病机制中的具体作用机制尚有待进一步研究。

目前研究认为AIH患者中免疫反应是在专职抗原提呈细胞（APC），包括巨噬细胞、树突状细胞及B细胞为TH0细胞的T细胞受体（TCR）递呈自身抗原肽。肝脏是一些特异性APC的募集器官，这些APC细胞包括肝窦上皮细胞、库普弗细胞、树突状细胞等，一些研究证实抗原提呈给CD4和CD8的过程可以在原位进行，不需要归巢（trafficking）到局部淋巴组织。在整个抗原提成过程中，在TH0细胞表面的CD28与APC细胞表面的CD80相互作用诱导共刺激信号。一旦自身抗原与APC细胞的HLA-Ⅱ类分子结合，则激活TH0细胞。依赖微环境中细胞因子不同，TH0细胞向不同Th细胞亚群分化。在IL-12或IL-4作用下，Th0淋巴细胞分别向TH1或TH2细胞分化，而IL-1β和IL-6存在时主要诱导TH0细胞向TH17细胞分化。向TH1细胞分化导致产生IL-2和IFN-γ，后者进一步激活CD8 ⁺T淋巴细胞，上调HLA-Ⅰ类分子的表达，并促使肝细胞表达HLA-Ⅱ类分子，这是组织损伤的主要因素。激活的单核细胞/巨噬细胞释放IL-1和TNF-α。

正常肝细胞并不表达HLA-Ⅱ类分子，AIH患者肝细胞表达HLA-Ⅱ类分子，向TH1类淋巴细胞递呈自身抗原，进而使自身免疫反应过程持续存在。在IL-4存在时，TH1类细胞与TH2类细胞同时产生，并进一步分泌IL-4、IL-10、IL-13，这些细胞因子促进B细胞成熟并转化为浆细胞，最终导致自身抗体的产生。如果行使调节功能的细胞数量或功能缺陷，这些效应因子，如细胞毒T细胞、由TH1类细胞及单核/巨噬细胞释放的细胞因子、补体激活或自身抗体直接绑定与肝细胞表面等反应持续，导致随之而来的持续性肝细胞损伤。TH17细胞通过产生炎症因子IL-17/IL-22和TNF-α参与自身免疫反应，诱导肝细胞分泌IL-6，这进一步加强了TH17的激活。

AIH患者中，导致自身免疫攻击并持续的机制总结于图3-1。其中各种淋巴细胞、适应性免疫、体液及细胞免疫反应均参与AIH的发病。